AGGRAVATION D’UNE PNEUMOPATHIE SUITE A UNE INTERACTION EVEROLIMUS-VORICONAZOLE CHEZ UN TRANSPLANTE RENAL
Réf. 055 PK
Christophe LECEFEL1, Philippine ELOY1, Laurent MASSIAS2, Anne-marie TABURET1, Hélène FRANÇOIS3, Valérie FURLAN1
1 : Service de Pharmacie-Toxicologie, Hôpital Bicêtre, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, 78 rue du Général Leclerc, 94270 Le Kremlin Bicêtre
2 : Laboratoire de toxicologie, Hôpital Bichat - Claude Bernard, Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val de Seine, 46 Rue Henri Huchard, 75018 Paris
3 : Service de Néphrologie, Hôpital Bicêtre, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, 78 rue du Général Leclerc, 94270 Le Kremlin Bicêtre
2 : Laboratoire de toxicologie, Hôpital Bichat - Claude Bernard, Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val de Seine, 46 Rue Henri Huchard, 75018 Paris
3 : Service de Néphrologie, Hôpital Bicêtre, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, 78 rue du Général Leclerc, 94270 Le Kremlin Bicêtre
Résumé du poster
Introduction : L’évérolimus, immunosuppresseur utilisé pour la prévention du rejet d’organe chez les transplantés rénaux, est un substrat du CYP3A et de la PgP. Le voriconazole, antifongique imidazole, inhibiteur du CYP3A4, est souvent prescrit pour la prise en charge des infections chez ces patients mais n’est pas recommandé à moins que le bénéfice ne l´emporte sur le risque lié à l’interaction potentielle. Notre objectif est ici de décrire la prise en charge complexe d’un patient transplanté rénal dont l’administration per os de voriconazole associée à l’évérolimus a conduit à l’aggravation d’une pneumopathie.
Matériels & méthode : Mr X (66ans, 64kgs) a été transplanté suite à une néphropathie à IgA. Après traitement par ciclosporine, il reçoit de l’évérolimus à forte dose (1.5 mg, 2x/j) suite à un cancer de la prostate. Les concentrations sanguines résiduelles d’évérolimus ont été dosées par chromatographie liquide (CL) couplée à la spectrométrie de masse et la posologie a été adaptée en fonction de la marge thérapeutique (cible 3 à 8 ng/mL). Les concentrations plasmatiques résiduelles de voriconazole (cible 1 à 5 mg/L) ont été dosées par CL haute performance-détection ultra-violet. La demi-vie de l’évérolimus (t½) a été calculée à son arrêt.
Résultats & discussion : Mr X, sous évérolimus, a été hospitalisé suite à une infection urinaire. Une infection pulmonaire sous-jacente à Aspergillus fumigatus a été diagnostiquée. Un traitement par voriconazole per os 400 mg, 2x/j le premier jour (J1) puis 200 mg, 2x/j a été instauré. Malgré une diminution de posologie de l’évérolimus de 17% à J1 puis de 33% à J2 en prévention de l’interaction, la concentration d’évérolimus a augmenté à 24,7 ng/mL à J3 (3 fois la cible). L’évérolimus a été stoppé et la concentration d’évérolimus a diminué avec une t½ calculée de 53 heures (environ 2 fois la t½ normale) conduisant 3 jours plus tard à une concentration thérapeutique de 8 ng/mL avec une concentration de voriconazole élevée (10.7 mg/L). La fonction rénale est restée stable durant cette période (créatinémie entre 100 et 110 µmol/L). Parallèlement, l’infection fongique s’est aggravée, le patient a été transféré en réanimation pour détresse respiratoire. Les examens pratiqués en réanimation ont conclu à des résultats compatibles avec une pneumopathie interstitielle liée à l’évérolimus. Le voriconazole administré per os et dont la concentration était élevée a conduit à une inhibition puissante du CYP3A4 hépatique et intestinal. Par conséquent, une diminution de posologie de l’évérolimus plus importante à l’introduction du voriconazole était nécessaire pour éviter l’augmentation de sa concentration et l’aggravation de la pneumopathie.
Conclusion : La prise en charge d’un patient transplanté rénal sous évérolimus présentant une infection fongique pulmonaire traitée par voriconazole nécessite des contrôles réguliers des concentrations d’évérolimus et de voriconazole. Une diminution d’environ 80% de la dose d’évérolimus, voire même l’arrêt à l’introduction du voriconazole est recommandée pour éviter les effets indésirables néfastes de l’évérolimus liée à une concentration élevée.
Mots clés : Everolimus, Voriconazole, Pneumopathie
Matériels & méthode : Mr X (66ans, 64kgs) a été transplanté suite à une néphropathie à IgA. Après traitement par ciclosporine, il reçoit de l’évérolimus à forte dose (1.5 mg, 2x/j) suite à un cancer de la prostate. Les concentrations sanguines résiduelles d’évérolimus ont été dosées par chromatographie liquide (CL) couplée à la spectrométrie de masse et la posologie a été adaptée en fonction de la marge thérapeutique (cible 3 à 8 ng/mL). Les concentrations plasmatiques résiduelles de voriconazole (cible 1 à 5 mg/L) ont été dosées par CL haute performance-détection ultra-violet. La demi-vie de l’évérolimus (t½) a été calculée à son arrêt.
Résultats & discussion : Mr X, sous évérolimus, a été hospitalisé suite à une infection urinaire. Une infection pulmonaire sous-jacente à Aspergillus fumigatus a été diagnostiquée. Un traitement par voriconazole per os 400 mg, 2x/j le premier jour (J1) puis 200 mg, 2x/j a été instauré. Malgré une diminution de posologie de l’évérolimus de 17% à J1 puis de 33% à J2 en prévention de l’interaction, la concentration d’évérolimus a augmenté à 24,7 ng/mL à J3 (3 fois la cible). L’évérolimus a été stoppé et la concentration d’évérolimus a diminué avec une t½ calculée de 53 heures (environ 2 fois la t½ normale) conduisant 3 jours plus tard à une concentration thérapeutique de 8 ng/mL avec une concentration de voriconazole élevée (10.7 mg/L). La fonction rénale est restée stable durant cette période (créatinémie entre 100 et 110 µmol/L). Parallèlement, l’infection fongique s’est aggravée, le patient a été transféré en réanimation pour détresse respiratoire. Les examens pratiqués en réanimation ont conclu à des résultats compatibles avec une pneumopathie interstitielle liée à l’évérolimus. Le voriconazole administré per os et dont la concentration était élevée a conduit à une inhibition puissante du CYP3A4 hépatique et intestinal. Par conséquent, une diminution de posologie de l’évérolimus plus importante à l’introduction du voriconazole était nécessaire pour éviter l’augmentation de sa concentration et l’aggravation de la pneumopathie.
Conclusion : La prise en charge d’un patient transplanté rénal sous évérolimus présentant une infection fongique pulmonaire traitée par voriconazole nécessite des contrôles réguliers des concentrations d’évérolimus et de voriconazole. Une diminution d’environ 80% de la dose d’évérolimus, voire même l’arrêt à l’introduction du voriconazole est recommandée pour éviter les effets indésirables néfastes de l’évérolimus liée à une concentration élevée.
Mots clés : Everolimus, Voriconazole, Pneumopathie