ETUDE DE STABILITÉ PHYSICO-CHIMIQUE ET MICROBIOLOGIQUE DES COLLYRES DE CICLOSPORINE À 0,5 ; 5 ET 20 MG/ML CONDITIONNÉS EN FLACON DE POLYÉTHYLÈNE BASSE DENSITÉ
Réf. 034 PT
Anaïs MORDOHAY1, Cédric CHANAT1, Christelle BEZIA1, Jordane FRESNEAU1, Marion JOBARD1, Marie-laure BRANDELY-PIAT1, Rui BATISTA1
1 : Pharmacie clinique, Groupe des Hôpitaux Universitaires Paris Centre, Site Hôtel-Dieu, 1 place du Parvis Notre Dame, 75004 Paris
Résumé du poster
Introduction : Les collyres de ciclosporine à 0,5 ; 5 et 20 mg/mL sont utilisés dans la prévention du rejet de greffe de cornée et le traitement de nombreuses pathologies auto-immunes ophtalmiques. Jusqu’en 2015, ces collyres étaient préparés par notre unité de production à partir de la solution buvable de Sandimmun® (Novartis) et conservés 6 mois à température ambiante et à l’abri de la lumière. L’arrêt de commercialisation de la solution buvable de Sandimmun® nous a conduit à modifier la formulation de ces collyres. L’objectif de cette étude est d’établir la stabilité physico-chimique et microbiologique de la nouvelle formulation des collyres de ciclosporine conditionnés en flacon de Polyéthylène Basse Densité (PEBD) pour chacune des concentrations préparées.
Matériels & méthode : Les collyres sont obtenus par mélange de la poudre de ciclosporine (Inresa) dans de l’huile de ricin vierge (Cooper) à l’aide d’un mélangeur Turbotest® (VMI).
Une filtration stérilisante du mélange est ensuite réalisée sous vide à l’aide de Stericup® (Merck Millipore) avant la répartition aseptique de la solution en isolateur en surpression dans des flacons en PEBD. Les flacons d’un volume nominal de 10 mL sont remplis à 8 mL. Neuf lots de 30 collyres (3 lots pour chacune des 3 concentrations) ont été préparés puis conservés à température ambiante et à l’abri de la lumière pendant 12 mois. Les paramètres suivis étaient l’aspect de la solution et la teneur en ciclosporine à J0 puis tous les mois jusqu’à M12. La teneur en principe actif a été déterminée par une méthode CLHP à polarités de phase inversées couplée à un détecteur UV préalablement validée selon les normes ICH. La stérilité a été étudiée par filtration sur membrane (système Steritest®, Merck Millipore) après validation selon les critères de la Pharmacopée Européenne. Les essais sont réalisés à J0, M1, M3, M6 et M12.
Résultats & discussion : La méthode analytique est linéaire, fidèle, répétable et exacte : intervalle de linéarité : 0,0125 à 0,1250 mg/mL, coefficient de corrélation R = 0,995 ; CV répétabilité et fidélité intermédiaire < 5%, exactitude moyenne de 99,88 % (IC95 = [91,68 ; 108,08]).
Pour les dosages à 20 et 5 mg/mL, la perte en principe actif n’excédait pas 5% jusqu’à M8 et 10% jusqu’à M12. La perte en principe actif des collyres à 0,5 mg/mL n’excédait pas 5% à M8 et 10% jusqu’à M10 mais les intervalles de confiance à M11 et M12 dépassaient la barre des 10%.L’aspect de la solution ophtalmique n’était pas modifié au cours de l’étude. L’ensemble des résultats des essais de stérilité était négatif.
Conclusion : Le changement de formulation n’influence pas la stabilité physico-chimique et microbiologique des collyres de ciclosporine 0,5 ; 5 et 20 mg/mL conditionnés en flacon de PEBD. Leur conservation a été étendue à 8 mois à température ambiante et à l’abri de la lumière pour les 3 concentrations en considérant une perte maximale de 5% en principe actif.
Mots clés : Stabilité physico-chimique, Collyre, Ciclosporine
Matériels & méthode : Les collyres sont obtenus par mélange de la poudre de ciclosporine (Inresa) dans de l’huile de ricin vierge (Cooper) à l’aide d’un mélangeur Turbotest® (VMI).
Une filtration stérilisante du mélange est ensuite réalisée sous vide à l’aide de Stericup® (Merck Millipore) avant la répartition aseptique de la solution en isolateur en surpression dans des flacons en PEBD. Les flacons d’un volume nominal de 10 mL sont remplis à 8 mL. Neuf lots de 30 collyres (3 lots pour chacune des 3 concentrations) ont été préparés puis conservés à température ambiante et à l’abri de la lumière pendant 12 mois. Les paramètres suivis étaient l’aspect de la solution et la teneur en ciclosporine à J0 puis tous les mois jusqu’à M12. La teneur en principe actif a été déterminée par une méthode CLHP à polarités de phase inversées couplée à un détecteur UV préalablement validée selon les normes ICH. La stérilité a été étudiée par filtration sur membrane (système Steritest®, Merck Millipore) après validation selon les critères de la Pharmacopée Européenne. Les essais sont réalisés à J0, M1, M3, M6 et M12.
Résultats & discussion : La méthode analytique est linéaire, fidèle, répétable et exacte : intervalle de linéarité : 0,0125 à 0,1250 mg/mL, coefficient de corrélation R = 0,995 ; CV répétabilité et fidélité intermédiaire < 5%, exactitude moyenne de 99,88 % (IC95 = [91,68 ; 108,08]).
Pour les dosages à 20 et 5 mg/mL, la perte en principe actif n’excédait pas 5% jusqu’à M8 et 10% jusqu’à M12. La perte en principe actif des collyres à 0,5 mg/mL n’excédait pas 5% à M8 et 10% jusqu’à M10 mais les intervalles de confiance à M11 et M12 dépassaient la barre des 10%.L’aspect de la solution ophtalmique n’était pas modifié au cours de l’étude. L’ensemble des résultats des essais de stérilité était négatif.
Conclusion : Le changement de formulation n’influence pas la stabilité physico-chimique et microbiologique des collyres de ciclosporine 0,5 ; 5 et 20 mg/mL conditionnés en flacon de PEBD. Leur conservation a été étendue à 8 mois à température ambiante et à l’abri de la lumière pour les 3 concentrations en considérant une perte maximale de 5% en principe actif.
Mots clés : Stabilité physico-chimique, Collyre, Ciclosporine