OPTIMISATION THÉRAPEUTIQUE PAR BLOCAGE DE L’ANGIOGENÈSE ASSOCIÉ À D’AUTRES MÉDICAMENTS ANTICANCÉREUX (DOXORUBUCINE, IRINOTÉCAN, SORAFÉNIB).
Réf. 003 M
Mahamadou TANDIA1, Jean-meidi ALILI1, Marie-sophie NOEL-HUDSON1, Farah AYADI1, Dora AMOR1, Mélanie POLROT2, Patrick GONIN2, Laurence BONHOMME-FAIVRE3
1 : Pharmacie, Paul Brousse, 12, avenue Paul Vaillant Couturier , 94800 Villejuif
2 : Animal and Veterinary Resources, IFR 54, Institut Gustave Roussy, 39 rue Camille Desmoulins, 94800 Villejuif
3 : Pharmacie - UMR 935- Inserm Modèles des cellules souches malignes et thérapeutiques, Paul Brousse - institut André Lwoff, 12, avenue Paul Vaillant Couturier , 94800 Villejuif
2 : Animal and Veterinary Resources, IFR 54, Institut Gustave Roussy, 39 rue Camille Desmoulins, 94800 Villejuif
3 : Pharmacie - UMR 935- Inserm Modèles des cellules souches malignes et thérapeutiques, Paul Brousse - institut André Lwoff, 12, avenue Paul Vaillant Couturier , 94800 Villejuif
Résumé du poster
Introduction : Le traitement des cancers constitue un problème de santé publique et fait appel différentes stratégies thérapeutiques, cependant l’intervention de transporteurs membranaires d’efflux, comme la P-glycoprotéine (P-gp) joue un rôle important sur le plan pharmacocinétique, pharmacogénétique et dans la résistance aux médicaments anticancéreux.
Le blocage de l’angiogenèse est une des stratégies utilisées, pour restaurer la sensibilité de l´endothélium tumoral et des cellules tumorales.
Ce travail avait pour objectif de documenter l’effet d’un prétraitement par les thérapies ciblées anti-angiogéniques tels que le bévacizumab et le sorafénib sur l’activité des transporteurs d’efflux avec une réversion de la résistance des cellules tumorales et endothéliales surexprimant des transporteurs d’efflux et en particulier la P-gp.
Matériels & méthode : In vitro, nous avons utilisé deux lignées dérivées d’un carcinome ovarien humain
- IGROV1-PAR, exprime peu la P-gp et sensible à la doxorubicine (lignée contrôle)
- IGROV1-DXR (cellules de cancer ovarien), surexprimant la P-gp et résistante à la doxorubicine.
Les concentrations intracellulaires de la doxorubucine ont été mesurées par cytométrie de flux.
In vivo pour l’étude du prétraitement par le bévacizumab sur les concentrations de l’irinotécan de son métabolite actif (SN-38) et du sorafénib.
Les souris ont été randomisées pour chaque médicament en deux groupes : groupe prétraité par le bévacizumab et goupe non pétraité
Les dosages plasmatiques et tumoraux ont été effectués par HPLC avec un détecteur à fluorescence (532 nm et 515 nm) pour l’irinotécan et son métabolite actif et un détecteur UV-Vis (255nm) pour le sorafénib.
Les pincipaux paramètres pharmacocinétiques ont été analysés à l’aide du logiciel Winonline : Cmax, Tmax, t1/2, AUC, MRT.
Résultats & discussion : Nos travaux ont montré in vitro qu’un prétraitement avec le bévacizumab et le sorafénib entrainait une réversion de la résistance à la doxorubicine (substrat de la P-gp) dans un modèle de cellules IGR OV1-DXR (résistantes à la doxorubicine et surexprimant la P-gp) par modulation de la fonctionnalité de la P-glycoprotéine. Cette réversion a été objectivée par l’augmentation significative des concentrations intracellulaires de la doxorubicine dans les cellules IGR OV1-DXR.
In vivo chez la souris xénogreffée de cancer colorectal humain, un prétraitement par le bévacizumab a entrainé une augmentation significative des concentrations plasmatiques du SN38 (métabolite actif de l’irinotécan et substrat de la P-gp), de même que de l´AUC et de la Cmax plasmatique de l´irinotécan (substrat de la P-gp) après administration orale de l’irinotécan. Une augmentation significative de l´AUC plasmatique du sorafénib après un prétraitement par le bévacizumab a été également observée sur le même modèle expérimental.
Conclusion : Ces résultats in vitro et in vivo s’expliquent par plusieurs mécanismes, notamment une inhibition ou une variation de la fonctionnalité des transporteurs d´efflux en particulier la P-gp, une réduction de l´angiogenèse, ainsi que d’une restauration de la sensibilité de l´endothélium tumoral et des cellules tumorales.
Mots clés : pharmacocinétique, P-glycoprotéine (P-gp) , Bévacizumab, Sorafénib, Irinotécan
Le blocage de l’angiogenèse est une des stratégies utilisées, pour restaurer la sensibilité de l´endothélium tumoral et des cellules tumorales.
Ce travail avait pour objectif de documenter l’effet d’un prétraitement par les thérapies ciblées anti-angiogéniques tels que le bévacizumab et le sorafénib sur l’activité des transporteurs d’efflux avec une réversion de la résistance des cellules tumorales et endothéliales surexprimant des transporteurs d’efflux et en particulier la P-gp.
Matériels & méthode : In vitro, nous avons utilisé deux lignées dérivées d’un carcinome ovarien humain
- IGROV1-PAR, exprime peu la P-gp et sensible à la doxorubicine (lignée contrôle)
- IGROV1-DXR (cellules de cancer ovarien), surexprimant la P-gp et résistante à la doxorubicine.
Les concentrations intracellulaires de la doxorubucine ont été mesurées par cytométrie de flux.
In vivo pour l’étude du prétraitement par le bévacizumab sur les concentrations de l’irinotécan de son métabolite actif (SN-38) et du sorafénib.
Les souris ont été randomisées pour chaque médicament en deux groupes : groupe prétraité par le bévacizumab et goupe non pétraité
Les dosages plasmatiques et tumoraux ont été effectués par HPLC avec un détecteur à fluorescence (532 nm et 515 nm) pour l’irinotécan et son métabolite actif et un détecteur UV-Vis (255nm) pour le sorafénib.
Les pincipaux paramètres pharmacocinétiques ont été analysés à l’aide du logiciel Winonline : Cmax, Tmax, t1/2, AUC, MRT.
Résultats & discussion : Nos travaux ont montré in vitro qu’un prétraitement avec le bévacizumab et le sorafénib entrainait une réversion de la résistance à la doxorubicine (substrat de la P-gp) dans un modèle de cellules IGR OV1-DXR (résistantes à la doxorubicine et surexprimant la P-gp) par modulation de la fonctionnalité de la P-glycoprotéine. Cette réversion a été objectivée par l’augmentation significative des concentrations intracellulaires de la doxorubicine dans les cellules IGR OV1-DXR.
In vivo chez la souris xénogreffée de cancer colorectal humain, un prétraitement par le bévacizumab a entrainé une augmentation significative des concentrations plasmatiques du SN38 (métabolite actif de l’irinotécan et substrat de la P-gp), de même que de l´AUC et de la Cmax plasmatique de l´irinotécan (substrat de la P-gp) après administration orale de l’irinotécan. Une augmentation significative de l´AUC plasmatique du sorafénib après un prétraitement par le bévacizumab a été également observée sur le même modèle expérimental.
Conclusion : Ces résultats in vitro et in vivo s’expliquent par plusieurs mécanismes, notamment une inhibition ou une variation de la fonctionnalité des transporteurs d´efflux en particulier la P-gp, une réduction de l´angiogenèse, ainsi que d’une restauration de la sensibilité de l´endothélium tumoral et des cellules tumorales.
Mots clés : pharmacocinétique, P-glycoprotéine (P-gp) , Bévacizumab, Sorafénib, Irinotécan