EVALUATION DE LA STABILITÉ D’UN MÉDICAMENT EN DÉVELOPPEMENT : DE LA PRÉDICTION À LA RÉALITÉ
Réf. 036 PT
Sacha ROUAH1, Pauline LEGRAND1, Zoé RIBIER1, Remi LANBERY1, Gaetan BOCCADIFUOCO1, Amélie WOJCICKI2, Vincent BOUDY3, Sophie DUFAY1
1 : Unité de recherche et développement analytique, Agence Générale des Equipements et Produits de Santé, 7 rue du fer à moulin, 75005 PARIS
2 : Unité de recherche et développement galénique, Agence Générale des Equipements et Produits de Santé, 7 rue du fer à moulin, 75005 PARIS
3 : Département recherche et développement pharmaceutique, Agence Générale des Equipements et Produits de Santé, 7 rue du fer à moulin, 75005 PARIS
2 : Unité de recherche et développement galénique, Agence Générale des Equipements et Produits de Santé, 7 rue du fer à moulin, 75005 PARIS
3 : Département recherche et développement pharmaceutique, Agence Générale des Equipements et Produits de Santé, 7 rue du fer à moulin, 75005 PARIS
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Résumé du poster
Introduction : Dans le cadre du développement d’un nouveau médicament, la réalisation d’études de stabilité au long cours, dans des conditions définies par les ICH est nécessaire afin de déterminer une durée de péremption définitive. Des essais prédictifs, études ASAP (Accelerated stability assessement program), permettent d’obtenir en amont une durée de péremption estimée. Le facteur limitant la péremption dans le cas de notre nouvelle formulation est une impureté de dégradation pouvant potentiellement atteindre le seuil d’identification. Ainsi les études ASAP ont pour but, à partir d’essais de stress définis, de (1) générer des taux d’impuretés proche du seuil limite toléré (point d’isoconversion), (2) définir l’équation d’Arrhenius relative à la génération de l’impureté considérée et (3) prédire la formation de cette impureté dans les conditions long terme souhaitées (25°C). L’objectif de ce travail a été d’étudier l’impact de l’apparition de cette impureté de dégradation sur la durée de péremption du produit et de comparer la durée de péremption estimée avec les résultats à 3 et 6 mois, d’un échantillon de la formule candidate.
Matériels & méthode : Un excipient majoritaire a été identifié comme étant une source potentielle de variabilité du profil de stabilité, l’étude a été menée sur 3 lots. Chaque lot a été exposé à 5 températures jusqu’à : 13, 17, 21 jours à 50°C ; 7, 12, 21 jours à 55°C ; 2, 6, 17 jours à 65°C ; 1, 2, 5 jours à 75°C ; 1 et 2 jours à 85°C. Trois échantillons ont été analysés avant stress. Les analyses ASAP ont été effectuées par chromatographie liquide haute performance couplée à un détecteur UV. Le traitement des données a été réalisé par le logiciel ASAPprime®. La stabilité des 3 lots a été prédite au regard de l’impureté majoritairement formée et éluée au temps de rétention (TRR) 0,29. En parallèle, le produit conservé pendant 3 et 6 mois à 25°C/65%HR a été analysé.
Résultats & discussion : Les stress ont permis d’obtenir des taux d’impuretés proches du point d’isoconvertion (1% d’impureté dans notre cas) permettant l’utilisation de ces données. Pour chacun des lots, l’équation d’Arrhenius est similaire avec LnA compris entre 39,995 ± 1,511 et 40,041 ± 1,303 et Ea (kcal/mol) compris entre 28,367 ± 1,032 et 28,409 ± 0,893 pour une équation de la forme ln k = ln A – (Ea/R).(1/T). Les prédictions obtenues donnent une durée de péremption de 2 ans à 25°C, avec un taux retrouvé en impureté TRR 0,29 inférieur au seuil de spécification de 1%, pour les 3 lots et avec une confiance de 100%. Les taux en impureté TRR 0,29 obtenus dans les conditions réelles à 3 (Aire relative moyenne de 0,037%) et 6 mois (Aire relative moyenne de 0,140%) sont cohérents avec les prédictions réalisées via ASAPprime®.
Conclusion : L’évaluation des données au long cours a permis de confirmer la fiabilité des prédictions obtenues selon la méthodologie ASAP. Au vu des seuils d’impuretés tolérés, le produit pourrait être conservé 2 ans à 25°C/65%HR. Bien que des études de stabilité ICH au long cours restent nécessaires, ces données sont susceptibles de justifier en amont une durée de péremption prospective.
Mots clés : étude de stabilité, chimie analytique, recherche et développement, dégradation forcée
Matériels & méthode : Un excipient majoritaire a été identifié comme étant une source potentielle de variabilité du profil de stabilité, l’étude a été menée sur 3 lots. Chaque lot a été exposé à 5 températures jusqu’à : 13, 17, 21 jours à 50°C ; 7, 12, 21 jours à 55°C ; 2, 6, 17 jours à 65°C ; 1, 2, 5 jours à 75°C ; 1 et 2 jours à 85°C. Trois échantillons ont été analysés avant stress. Les analyses ASAP ont été effectuées par chromatographie liquide haute performance couplée à un détecteur UV. Le traitement des données a été réalisé par le logiciel ASAPprime®. La stabilité des 3 lots a été prédite au regard de l’impureté majoritairement formée et éluée au temps de rétention (TRR) 0,29. En parallèle, le produit conservé pendant 3 et 6 mois à 25°C/65%HR a été analysé.
Résultats & discussion : Les stress ont permis d’obtenir des taux d’impuretés proches du point d’isoconvertion (1% d’impureté dans notre cas) permettant l’utilisation de ces données. Pour chacun des lots, l’équation d’Arrhenius est similaire avec LnA compris entre 39,995 ± 1,511 et 40,041 ± 1,303 et Ea (kcal/mol) compris entre 28,367 ± 1,032 et 28,409 ± 0,893 pour une équation de la forme ln k = ln A – (Ea/R).(1/T). Les prédictions obtenues donnent une durée de péremption de 2 ans à 25°C, avec un taux retrouvé en impureté TRR 0,29 inférieur au seuil de spécification de 1%, pour les 3 lots et avec une confiance de 100%. Les taux en impureté TRR 0,29 obtenus dans les conditions réelles à 3 (Aire relative moyenne de 0,037%) et 6 mois (Aire relative moyenne de 0,140%) sont cohérents avec les prédictions réalisées via ASAPprime®.
Conclusion : L’évaluation des données au long cours a permis de confirmer la fiabilité des prédictions obtenues selon la méthodologie ASAP. Au vu des seuils d’impuretés tolérés, le produit pourrait être conservé 2 ans à 25°C/65%HR. Bien que des études de stabilité ICH au long cours restent nécessaires, ces données sont susceptibles de justifier en amont une durée de péremption prospective.
Mots clés : étude de stabilité, chimie analytique, recherche et développement, dégradation forcée